Über sieben Jahre wurde Michael Scofield für tot gehalten, doch als Hinweise auftauchen, dass er doch noch am Leben sein könnte, schließen sich sein Bruder Lincoln Burrows und seine Exfrau Sara Tancredi zusammen, um der Wahrheit auf die Schliche zu kommen. Die Spuren führen Lincoln nach Jemen und auch Sucre, T-Bag und C-Note werden in die Angelegenheit mit reingezogen und müssen den größten Ausbruch aller Zeiten planen.
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