Tig Notaro, animatrice radio à Los Angeles, retourne dans le Mississippi à Bay St Lucille, sa ville natale, au chevet de Caroline, sa mère malade. Souffrant elle-même de soucis de santé, Tig tente de renouer avec son frère Remy et son beau-père Bill, tous deux manquant d'empathie pour faire face à ce traumatisme familial.

Luttant pour accepter la mort de sa mère, Tig n'arrive pas à se séparer des affaires de Caroline. Ne pouvant pas quitter la maison, Tig essaie de maintenir son émission de radio depuis le Mississippi. Voyant Tig incapable d'accepter la fragilité de la vie et surtout la sienne, Bill pousse Tig à mener des recherches sur une procédure médicale certes troublante, mais curieusement hilarante.

Bill blâme Tig pour la disparition de son chat. C'est Mick, le père biologique de Tig, qui part à sa recherche. Chargée d'interroger le voisinage, Tig découvre un secret lié au passé de sa mère tandis que Remy rencontre une jeune femme inaccessible. Ayant trouvé une station radio locale où enregistrer son émission à distance, Tig contacte Kate, une employée décalée de la station.

Enfin remise sur pied, Tig se prépare pour son retour à Los Angeles. Mais avant son départ, elle doit remplacer sa mère dans le rôle de Reine du Mardi Gras au défilé de Bay St. Lucille. Remy et Bill sont bloqués dans leur quête de romance et de chats. Tig cherche Kate dans le cortège, mais tombe finalement sur Jessie, une journaliste qui lui donne envie de rester en ville un peu plus longtemps.

Tig et Jessie explorent les limites de la vie au jour le jour. Essayant de renouer les liens, Bill organise un dîner de famille avec Tig et Remy. Ce dernier court après une des membres de son Club de reconstitution de la guerre civile. Tig et Bill finissent par tirer un trait sur les événements douloureux du passé.

De retour à Los Angeles, Tig découvre que le monde a continué de tourner sans elle. Retrouver des amis, une ex et des collègues la mène à un carrefour de sa vie où une grande décision doit être prise.

Comedian Tig Notaro writes and stars in this semi-autobiographical dark comedy. One Mississippi follows Tig as she returns to her childhood home to deal with the unexpected death of her beloved mother. Struggling with her own health and relationship challenges, she decides to reconnect with her roots to heal and move forward.