18 Jahre nachdem die Blues-Brüder "Im Namen des Herrn" unterwegs waren, wird Elwood Blues aus dem Gefängnis entlassen. Er entdeckt, dass sich in der Zwischenzeit viel verändert hat. Sein Bruder ist tot, seine Band existiert nicht mehr und das Waisenhaus, im dem er aufwuchs, wurde auch zerstört. Elwood wird schon bald klar, dass er eine neue Mission starten muss.
