I American Assassin følger vi den unge Mitch Rapp, der efter at have mistet sin forlovede i et terrorangreb tager på en hævntørstig menneskejagt for at optrevle et globalt netværk af terrorister. Rapp er på CIA's radar og bliver en del af deres hemmelige agentprogram, Orion, der styres af den hårdhudede CIA-officer Stan Hurley.
