Nel 1939, il giovane Professor Bruttenholm era riuscito a distruggere Erzsebet Ondrushko, un vampiro femmina che faceva il bagno nel sangue degli innocenti per rimanere giovane. Hellboy finisce con lo scontrarsi con la Regina delle Streghe, la dea Ecate, che vuole fargli abbracciare il suo vero destino, un destino che prevede la distruzione del genere umano.
