Spionage, Kriminalität und Politik prallen in Mexiko-Stadt aufeinander. Ein brillanter, aber selbstzerstörerischer CIA-Agent, sein junger und ehrgeiziger mexikanisch-amerikanischer Schützling und der vorbildliche, aber geheimnisvolle Bürgermeister kämpfen um die Macht, während das mörderischste Drogenkartell der Welt die Stadt belagert.

Wayne arbeitet mit dem mexikanisch-amerikanischen Nachrichtendienst-Zentrum zusammen, um die Killer aufzuspüren, die für das jüngste Blutbad verantwortlich sind. Isabel ignoriert den Befehl, in der Botschaft zu bleiben und verfolgt eine Spur zum Guerrero-Kartell. Lalo setzt seine Karriere aufs Spiel, indem er mit dem mexikanischen Präsidenten um die Kontrolle über die Drogenermittlungen kämpft.

Isa rekrutiert ihre erste Informantin, eine Quelle mit Verbindungen zum Kartell, überschreitet dabei jedoch moralische Grenzen. Ein Besucher aus Waynes Vergangenheit ruft unangenehme und gewaltvolle Erinnerungen wach. Lalo setzt seine Ehe aufs Spiel, um eine Vergewaltigungsklage gegen Sprösslinge der Oberschicht durchzuboxen. Und Bautistas Pläne für die Stadt werden deutlicher.

Wayne, Isabel und Pamela unternehmen eine gefährliche Mission, indem sie eine korrupte Bankerin mit Verbindungen zum Guerrero-Kartell infiltrieren. Lalo und Isa kommen sich während der Arbeit an einer Ausstellung näher, aber alte Konflikte brechen erneut auf. Und Bautistas Killer führen eine mysteriöse Operation durch, die am Ende schreckliche Folgen für die Stadt hat.

Wayne, Isa und Romero arbeiten verzweifelt an der Rettung der Geiseln. Lalo und seine Polizei tun es ihnen gleich, doch Lalo verfolgt seine eigenen Ziele. Bautista führt einen mysteriösen Plan aus, in den seine Killer verwickelt sind. Und Wayne und Isa stellen entsetzt fest, warum Bautista in die Stadt eindringt.

Lalo ist durch die Ereignisse in der letzten Folge aufgewühlt. Er nimmt Isa auf einen Ausflug auf das Anwesen seiner Familie außerhalb der Stadt mit, wodurch Isa eines von Lalos größten Geheimnissen erfährt. Währenddessen entdeckt Wayne Bautistas Schwäche und nutzt sie, um dem Drogenboss eine Falle zu stellen. Aber auch Bautista stellt eine Falle.

Nach dem jüngsten Blutbad bricht Isa mit Wayne und geht sowohl beruflich als auch persönlich Risiken ein. Wayne besucht eine Person aus seiner Vergangenheit, und in einer Rückblende erfahren wir die tragischen Ursprünge seines Hasses auf Bautista. Letzterer unternimmt eine spirituelle Reise zu den Hügeln von Guerrero und trifft eine Entscheidung mit schrecklichen Folgen für Lalo und ganz Mexiko.

Isas Verlobter geht einer Spur nach, die Wayne und Isa ins Gefängnis bringen könnte. Isa muss einen Informanten erfinden, um Waynes Fehlverhalten zu vertuschen. Währenddessen bedroht Bautista Waynes Leben, lässt ihn aber rätselhafterweise am Leben. Veronica ahnt die Wahrheit über ihre Ehe. Und Lalo macht sich die Hände schmutziger denn je.

Lalos direkte Konfrontation mit dem Guerrero-Kartell hat fatale Folgen. Ein riskantes Manöver von Wayne zieht ihn und Isa in einen blutigen Konflikt mit der Federación. Isa und Lalo kommen zu einer Erkenntnis über ihre Beziehung.

Aus den Ereignissen der vorherigen Folge ziehen Wayne, Isa, Veronica und Lalo neue Erkenntnisse über ihr Leben und ihre Beziehungen. Am Ende der Staffel sind die bisherigen Allianzen zerstört und neue werden geschmiedet. Unsere Hauptcharaktere müssen sich für einen Krieg rüsten, wobei neue Frontlinien gezogen werden.