Spionaggio, criminalità e politica si scontrano nella moderna Città del Messico. Un agente della CIA, intelligente ma autodistruttivo, la sua giovane e ambiziosa protégé messicano-statunitense e il sindaco della città, irreprensibile ma pieno di segreti, fanno i conti con la propria ambizione durante un'offensiva in città da parte del cartello della droga più violento al mondo.

Wayne collabora con il "Centro di Fusione" messicano-statunitense per individuare i sicari responsabili del recente massacro. Isa ignora l'ordine di rimanere in ambasciata e segue un indizio che la porta verso il cartello di Guerrero. E Lalo mette a rischio la sua carriera, scontrandosi con il Presidente messicano per il controllo delle inchieste sul narcotraffico.

Isa recluta la sua prima "risorsa", una fonte con legami con il cartello, ma nel farlo oltrepassa i confini etici. Una persona proveniente dal passato di Wayne porta alla luce ricordi spiacevoli e violenti. Lalo mette a rischio il rapporto con sua moglie per portare avanti una denuncia per stupro contro dei ragazzi ricchi e potenti. E le intenzioni di Bautista in città diventano più chiare.

Wayne, Isa e Pamela intraprendono una pericolosa missione, spiando un banchiera corrotta che potrebbe condurli al cartello di Guerrero. Lalo e Isa si riavvicinano mentre lavorano a una mostra d'arte, ma i loro conflitti passati riemergono e minacciano la loro amicizia. E i sicari di Bautista conducono un'operazione misteriosa che termina con conseguenze terrificanti per la città.

Wayne, Isa e Romero lavorano senza sosta per salvare gli ostaggi. Lalo e le sue forze di polizia fanno altrettanto, ma Lalo ha ben altro scopo. Bautista realizza un piano misterioso che coinvolge i suoi sicari. E Wayne e Isa alla fine capiscono perché Bautista abbia invaso la città.

Lalo è rimasto scosso dagli eventi dell'ultimo episodio e porta Isa nella tenuta della sua famiglia fuori città, il che consente a Isa di scoprire uno dei più grandi segreti di Lalo. Nel frattempo, Wayne capisce qual è la debolezza di Bautista e la usa per creare una trappola per il narcotrafficante. Ma anche Bautista sta preparando una sua trappola.

Dopo la morte di Pamela, Isa si allontana da Wayne e si comporta in modo azzardato, sia al livello professionale che personale. Wayne fa visita a una persona del suo passato e, tramite dei flashback, vengono rivelate le tragiche origini del suo odio per Bautista. Bautista va tra le colline di Guerrero e giunge a una decisione che avrà conseguenze terribili per Lalo e per l'intero Messico.

Le operazioni illegali di Wayne lo incastrano e il fidanzato di Isa segue una pista che potrebbe far finire in prigione sia Wayne che Isa. Isa deve creare una risorsa falsa per coprire il comportamento scorretto di Wayne. Intanto, Bautista minaccia Wayne di ucciderlo, ma stranamente lo lascia vivere. Verónica inizia a capire la verità sul suo matrimonio, mentre Lalo ha le mani più sporche che mai.

Lalo ha un confronto diretto con il cartello di Guerrero, con risultati terribili. Una mossa azzardata di Wayne fa finire lui e Isa in mezzo a un sanguinoso conflitto a fuoco con la Federazione del Nord. Isa e Lalo prendono coscienza della loro relazione.

Dopo quanto avvenuto nell'episodio precedente, Wayne, Isa, Verónica e Lalo prendono coscienza delle loro vite e delle loro relazioni. Arrivati al finale di stagione, le precedenti alleanze vengono distrutte e se ne formano di nuove. E i protagonisti devono prepararsi alla guerra, con nuovi fronti di battaglia.