In het vorige seizoen stonden Sam en Dean Winchester voor de grootste uitdaging ooit: de almachtige Darkness en zus van God, die hun moeder weer tot leven bracht. In het twaalfde seizoen krijgen de Winchesters te maken met de ontsnapte Lucifer en de Britse Men of Letters (die hun jacht willen stoppen), maar moeten zij ook opnieuw leren hoe zij na al die jaren weer een gezin kunnen vormen.
