Machete wordt gerekruteerd door de Amerikaanse President om kartelleider Mendez the Madman, die een raket op Amerika wil afvuren, uit te schakelen. Alleen blijft dat de raket is gekoppeld aan het hart van Mendez. De raket kan alleen worden uitgeschakeld door wapenhandelaar Luther Voz, die op zijn beurt met een wapen in de ruimte plannen heeft om een wereldwijde oorlog te ontketenen.
