Diversi mesi dopo dalla morte di Claudia Mares, la lotta della Squadra Antimafia contro la criminalità organizzata si sposta a Catania. Calcaterra è ancora tormentato dalla figura misteriosa che gli ha salvato la vita. Nella quinta stagione si racconteranno i tentativi dei boss di mettere le mani su una gigantesca speculazione edilizia.