En 1958, à New York, Midge Maisel vit la vie rêvée avec son mari, ses enfants, et ses dîners raffinés du Yom Kippour dans son appartement de l'Upper West Side. Mais quand la vie prend un tournant inattendu, elle doit compter sur d'autres talents, et devenir humoriste ne lui fait pas peur. Mme Maisel, femme fabuleuse est écrit et réalisé par Amy Sherman-Palladino (Gilmore Girls).

La vie de Midge s'écroule au départ de Joel. Les parents de Midge et Joel s'affrontent tout en essayant de sauver leur famille. Susie pousse Midge à remonter sur scène et à trouver sa voix.

Après une autre arrestation, Midge fait face à des problèmes juridiques et doit compter sur le système D de Susie. Abe fait une offre intéressante à Moishe. Lenny Bruce devient une source d'inspiration peu conventionnelle pour Midge.

Midge s'éloigne de son ancienne vie parfaite. Susie lui montre les ficelles en faisant le tour des one man shows de New York. Rose est un peu trop enthousiaste à propos de la nouvelle vie de Midge.

Midge a un nouveau travail et fait des rencontres originales. Susie continue de pousser la carrière de Midge, mais rencontre quelques déboires. Midge et Joel découvrent les mauvais côtés de leurs nouveaux modes de vie.

Midge a trouvé un nouveau public, au grand désespoir de Susie. Abe se voit offrir l'opportunité d'une vie. Les Weissman se réunissent pour un repas de famille. Susie montre enfin ses talents de manager.

Avec l'aide de Susie, Midge affûte sa performance au Gaslight. Abe a un invité surprise et Rose le vit très mal. Pour obtenir une promotion, Joel révèle un nouveau projet. Midge suscite la controverse après sa rencontre avec une comédienne de renom.

Dans l'épisode final de la saison, Midge et Susie font face aux répercussions de l'improvisation cinglante contre une célèbre comédienne. Avec les tensions toujours fortes dans le foyer des Weissman, Rose fait des changements drastiques. Midge et Joel se retrouvent pour l'anniversaire d'Ethan.